Часть 1: https://feeds.tilda.cc/posts/preview/?postuid=tja4jc5jc1
Транскрипционная регуляция липогенеза
Липогенез транскрипционно регулируется факторами SREBP (рис. 3). Эти транскрипционные факторы содержат в своей структуре мотивы «лейциновая молния» и «спираль-петля-спираль». Семейство SREBP состоит из трех изоформ: SREBP-1a и SREBP-1c, кодируемых геном SREBF1, и SREBP2, кодируемого геном SREBF2. SREBP-1c экспрессируется повсеместно, тогда как экспрессия SREBP-1a характерна для эпителия кишечника, сердца и макрофагов, а SREBP2 – для печени и жировой ткани. SREBP1, в основном, регулирует экспрессию генов синтеза ЖК и рецепторов ЛПНП, тогда как SREBP2 преимущественно контролирует экспрессию генов биосинтеза холестерина (Horton et al., 2003; Им и др., 2011).
В неактивной форме SREBP локализованы в мембране ЭР, где их C-концевые домены взаимодействуют с доменом «WD-повтор» в C-концевой области белка, активирующего расщепление SREBP (SCAP; Gong et al., 2015). N-концевой домен SCAP связывается с INSIG1 и INSIG2, образуя комплекс INSIG/SCAP/SREBP, который удерживает SREBP в ЭР (Yabe et al., 2002; Yang et al., 2002a). Связывание коатомера II (COPII) с SCAP приводит к транслокации комплекса SCAP–SREBP из ЭР в комплекс Гольджи, где SREBP последовательно расщепляются мембраносвязанной протеазой S1P и протеазой S2P, высвобождая транскрипционно активные N-концевые домены. Зрелые SREBP затем транслоцируются в ядро и связываются в виде гомодимеров с элементами SRE и последовательностями E-box в промоторах своих генов-мишеней (Nohturfft and Zhang, 2009). Активность SREBP может регулироваться на нескольких уровнях и в различных субклеточных компартментах, таких как ЭР, комплекс Гольджи и ядро.
Регуляция белков SREBP в ЭР
Активность SREBP регулируется колебаниями концентрации стеролов в ЭР. Холестерин связывается с SCAP, тем самым нарушая взаимодействие между SCAP и COPII и удерживая SREBP в ЭР (Shimano and Sato, 2017). Оксистеролы, такие как 25-гидроксихолестерин, по сравнению с холестерином гораздо более эффективны при поддержании ЭР-локализации SREBP, связываясь с INSIG и способствуя связыванию INSIG с SCAP (Eberlé et al., 2004). При снижении уровня стеролов SCAP диссоциирует из комплекса с INSIG, что облегчает включение SCAP/SREBP в покрытые COPII везикулы (Menendez and Lupu, 2007). р53 транскрипционно активирует АТФ-связывающий кассетный транспортер (ABCA1), ген-переносчик холестерина. Потеря р53 или абляция ABCA1 ухудшает ретроградный транспорт холестерина из плазматической мембраны в ЭР, тем самым способствуя созреванию SREBP2 и онкогенезу печени мыши (Moon et al., 2019). ЭР-резидентная ACAT, используя ЖК, этерифицирует холестерин ЭР. Образующиеся сложные эфиры запасаются в липидных каплях, что контролирует уровень холестерина в ЭР. Ингибирование ACAT приводит к накоплению холестерина в ЭР и подавляет образование липидных капель. Также это провоцирует рост глиобластомы и агрессивность клеток рака предстательной железы путем блокирования экспрессии генов, регулируемых SREBP1 (Geng et al., 2016; Yue et al., 2014).
mTORC1 подавляет аутофагию и поддерживает рециркуляцию эндосом к плазматической мембране, тем самым предотвращая попадание мембранного холестерина в лизосомы и последующую его локализацию в ЭР, что приводит к активации SREBP2 (Eid et al., 2017). Длинноцепочечные ненасыщенные ЖК ингибируют активацию SREBP посредством взаимодействия с белком UBXD8 (UBiquitin regulatory X Domain-containing protein 8). UBXD8 связывается с полиубиквитинированным INSIG1, в результате рекрутируя комплекс, включающий валозинсодержащий белок, для облегчения деградации INSIG1. Длинноцепочечные ненасыщенные ЖК индуцируют отделение UBXD8 от INSIG1, тем самым стабилизируя последний (Lee et al., 2008; Lee et al., 2010).
Комплекс INSIG/SCAP/SREBP также может регулироваться липид-независимым образом. Активация рецепторных тирозинкиназ и активные мутации K-RAS в раковых клетках индуцируют AKT-опосредованное фосфорилирование цитоплазматической фосфоенолпируваткарбоксикиназы 1 (PCK1) по S90, что приводит к ингибированию ее глюконеогенной активности и транслокации в ЭР. Там фермент действует как протеинкиназа, фосфорилирующая INSIG1 по S207 и INSIG2 по S151. При фосфорилировании INSIG их связывание с оксистеролами ослабляется, что активирует SREBP-зависимый липогенез при образовании опухоли печени. Кроме того, PCK1-опосредованное фосфорилирование INSIG связано с неблагоприятными прогнозами при ГЦК (Xu et al., 2020). Активация EGFR также приводит к усиленному N-гликозилированию SCAP, что вызывает диссоциацию последнего из комплекса с INSIG1, индуцирует липогенез и пролиферацию глиобластомы (Cheng et al., 2015). В дополнение к AKT-PCK1 регуляции, был обнаружен механизм активации SREBP1 посредством AKT- и mTORC1-зависимых или mTORC1-независимых путей (Düvel et al., 2010; Guo et al., 2009; Yecies et al., 2011). CREB-регулируемый коактиватор транскрипции 2 (CRTC2) конкурирует с субъединицей комплекса COPII Sec23A за взаимодействие с Sec31A, тем самым нарушая транспорт SREBP1. Этот ингибирующий эффект ослабляется mTOR-опосредованным фосфорилированием CRTC2 (Han et al., 2015). Было показано, что инсулиновая сигнализация и активация AKT подавляют экспрессию INSIG2, способствуя деградации его мРНК (Yecies et al., 2011). Кроме того, INSIG1, но не INSIG2, убиквитинируется GP78 и утилизируется при нехватке стеролов (Lee et al., 2006). Деградация INSIG1, запускающаяся в клетках ГЦК в результате AKT-фосфорилирования INSIG1 по S207, приводит к активации SREBP и усиленной транскрипции соответствующих генов, включая сам INSIG1 (Shao and Espenshade, 2012; Xu et al., 2020). Вновь синтезированный INSIG1 утилизируется до тех пор, пока количество холестерина не окажется достаточным для индукции конформационного изменения в SCAP, которое обеспечивает связывание с INSIG1 в нормальных клетках (Gong et al., 2006). Однако дезактивация SREBP холестерином, продуцируемым по механизму обратной связи, и белком INSIG1 нарушается фосфорилированием INSIG1 по S207 в опухолевых клетках, в результате чего липогенез в них поддерживается на высоком уровне (Xu et al., 2020). В отличие от AKT-опосредованного фосфорилирования INSIG, активированная AMPK фосфорилирует белки SREBP для потенциального удержания их в ЭР, тем самым подавляя липогенез в клетках рака печени HepG2 (Li et al., 2011). Кроме того, комплекс SCAP-SREBP2-INSIG также может удерживаться в ЭР при связывании с супрессором опухоли LATS2, взаимодействии с белками семейства ERLIN, RNF139 (независимо от убиквитилирования), или при RNF145-зависимом убиквитилировании SCAP, которое предотвращает связывание COPII (Aylon et al., 2016; Huber et al., 2013; Irisawa et al., 2009; Zhang et al., 2017b). У мышей с тканеспецифичным печеночным нокаутом Lats2 спонтанно развивалось ожирение печени в сочетании с нарушением активации р53 (Aylon et al., 2016).
Таким образом, функции комплекса INSIG/SCAP/SREBP в ЭР могут регулироваться колебаниями уровней стеролов и ЖК, посттрансляционными модификациями INSIG, SCAP и SREBP, стабильностью мРНК и белка INSIG, а также белковыми взаимодействиями, которые влияют на связывание SCAP с COPII.
Регуляция белков SREBP в аппарате Гольджи
Белок теплового шока 90 (HSP90) связывается с комплексом SREBP-SCAP, стабилизируя его в ЭР и комплексе Гольджи, а также облегчает его транзит к аппарату Гольджи, тогда как ингибирование HSP90 приводит к протеасомной деградации комплекса (Kuan et al., 2017). Якорный белок комплекса Гольджи PAQR3 (Progestin and AdipoQ Receptor 3), экспрессия которого транскрипционно индуцируется в условиях снижения уровня холестерина, взаимодействует с SCAP и SREBP и связывает их с комплексом Гольджи для усиления процессинга SREBP и синтеза липидов (Xu et al., 2015). Локализованные в ЭР или аппарате Гольджи SREBP могут ингибироваться путем фосфорилирования киназой TAK1, что не блокирует их ядерную локализацию, а печеночный дефицит Tak1 вызывает стеатоз (Morioka et al., 2016).
Регуляция ядерных SREBP
mTORC1 способствует ядерной локализации зрелого SREBP1 посредством фосфорилирования и удержания в цитоплазме фосфатидатфосфатазы LPIN1. В своем нефосфорилированном состоянии фермент ингибирует SREBP1, изолируя его на периферии ядра (Peterson et al., 2011). Ядерный SREBP может быть деградирован при участии убиквитинлигазы SCFFBXW7, зависимой от GSK3-опосредованного фосфорилирования SREBP (Sundqvist et al., 2005). Это фосфорилирование предотвращается диметилированием SREBP1a по R321 белковой аргининметилтрансферазой 5 (PRMT5), что приводит к усилению липогенеза, ускоренной пролиферации опухолевых клеток и неблагоприятному прогнозу у пациентов с ГЦК (Liu et al., 2016). Деградация SREBP также может быть ингибирована ацетилированием убиквитинируемого остатка Lys с помощью p300 и родственного ему белка CBP (Giandomenico et al., 2003). Это ингибирование может быть отменено деацетилатазой SIRT1 (Walker et al., 2010). Кроме того, ERK-опосредованное фосфорилирование ядерного SREBP2 по S432 и S455 усиливает его активность, тогда как сумоилирование SREBP посредством SUMO-конъюгирующего фермента Ubc9 снижает его транскрипционную активность (Hirano et al., 2003; Kotzka et al., 2004).
Окрестности мотивов SRE в промоторных областях липогенных генов, включая SREBF2, содержат сайты связывания факторов транскрипции SP1 и/или NFY (Shimano and Sato, 2017). SP1 или NFY взаимодействуют с SREBP и координируют экспрессию подмножества генов-мишеней SREBP. Ядерный фактор 4 гепатоцитов (HNF4) и PGC1β также повышают активность SREBP посредством его прямого связывания (Lin et al., 2005; Misawa et al., 2003). При стрессе ЭР или глюкозном голодании ATF6 взаимодействует с SREBP2, что приводит к рекрутированию HDAC1 в комплекс ATF6–SREBP2 и ингибированию SREBP2 (Zeng et al., 2004). Таким образом, активность ядерных SREBP может регулироваться фосфорилированием, ацетилированием, убиквитилированием и белок-белковыми взаимодействиями.
Регуляция транскрипции белков SREBP и функции X-рецепторов печени (LXR) в гомеостазе липидов
Промоторы SREBF1 и SREBF2 содержат элементы SRE для саморегуляции с положительной обратной связью при активации SREBP (Shimano and Sato, 2017). Кроме того, изоформы LXRα и LXRβ образуют гетеродимеры с ретиноидным X-рецептором и связываются с консервативными LXR-ответными элементами в промоторах SREBF1 в присутствии различных ядерных оксистеролов, которые функционируют как лиганды LXR, способствуя синтезу липидов (Lin and Gustafsson, 2015; Repa et al., 2000). Экспрессия SREBP2 может быть ингибирована связыванием FOXO3 с промотором SREBF2, что приводит к рекрутированию SIRT6 для деацетилирования гистона H3 (Tao et al., 2013). В дополнение к регуляции транскрипции также был выявлен механизм негативной регуляции белков SREBP на уровне мРНК при участии miR-29, miR-185 и miR-342 (Cheng et al., 2018).
Роль LXR в метаболизме липидов раковых клеток усложняется экспрессией их многочисленных нижестоящих генов. Было показано, что LXR оказывает положительное или отрицательное влияние на рост и выживаемость различных опухолевых клеток (Flaveny et al., 2015; Guo et al., 2011). LXR могут снижать уровень внутриклеточного холестерина за счет усиления его оттока при сверхрэкспрессии ABCA1, а также за счет снижения поглощения холестерина, вызванного повышенной экспрессией убиквитинлигазы Idol (Inducible degrader of the LDLR), которая опосредует деградацию рецепторов ЛПНП (Lin and Gustafsson, 2015; Repa et al., 2000; Zelcer et al., 2009). Напротив, в дополнение к активации экспрессии SREBF1, LXR могут усиливать липогенез, индуцируя экспрессию FASN и SCD1, и гликолиз, индуцируя экспрессию фосфофруктокиназы-2 (PFK2) и глюкокиназы (GCK1) (Kim et al., 2009; Tao et al., 2013; Zhao et al., 2012). Учитывая, что активация LXR также индуцирует экспрессию регуляторов клеточного цикла и генов, участвующих в функционировании иммунных клеток, изучение LXR при раке в интактном иммунном микроокружении опухоли может дать более подробную информацию.
Рис. 3. Регуляция SREBP1/2 в раковых клетках. Активность SREBP может регулироваться на нескольких уровнях и в различных субклеточных компартментах. В ЭР стеролы связываются с SCAP и нарушают прямое взаимодействие между SCAP и COPII для выхода SREBP из ЭР. При снижении уровня стеролов SCAP отделяется от INSIG и облегчает включение SCAP/SREBP в покрытые COPII везикулы. mTORC1 подавляет аутофагию и последующую транспортировку холестерина из лизосом в ЭР, что приводит к активации SREBP2. Длинноцепочечные ненасыщенные ЖК дезактивируют SREBP посредством ингибирования убиквитилирования INSIG1. AKT-фосфорилированная PCK1 фосфорилирует INSIG1/2 и нарушает связывание оксистеролов с INSIG1/2 для активации SREBP1/2. Кроме того, активированная AMPK может фосфорилировать SREBP1/2 для их удерживания в ЭР. Активация EGFR усиливает N-гликозилирование SCAP, вызывая его диссоциацию из комплекса с INSIG1. В комплексе Гольджи SREBP1/2 расщепляются S1P и S2P с образованием транскрипционно активных форм. HSP90 облегчает транзит комплекса SREBP–SCAP из ЭР в комплекс Гольджи. PAQR3 стимулирует процессинг SREBP в Гольджи, тогда как TAK1-опосредованное фосфорилирование SREBP1/2 ингибирует SREBP. В ядре усеченные SREBP1/2 связываются с SRE в промоторах своих генов-мишеней. GSK3-фосфорилированные SREBP1/2 подвергаются убиквитилированию и деградации, которое может быть предотвращено путем ацетилирования убиквитинируемых остатков Lys SREBP1/2. ЛК, липидные капли.
Липолиз и ОЖК
В митохондриях ОЖК позволяет превратить длинноцепочечные ЖК в ацил-CoA, который участвует в цикле трикарбоновых кислот (TCA), а также в NADH и FADH2, коферменты, используемые в дыхательной цепи (рис. 4). ОЖК происходит в пероксисомах, если ЖК слишком длинны для окисления в митохондриях. На внешней митохондриальной мембране жирный ацил-CoA превращается в жирный ацилкарнитин с помощью CPT1, изоформы которой, CPT1A, CPT1B и CPT1C, преимущественно экспрессируются в печени, мышцах и головном мозге, соответственно. Карнитин/ацилкарнитиновая транслоказа, расположенная на внутренней митохондриальной мембране, переносит ацилкарнитин в митохондриальный матрикс. CPT2 на матриксной стороне внутренней мембраны повторно превращает ацилкарнитин в ацил-CoA для расщепления до ацетил-CoA, который вступает в цикл TCA с образованием АТФ и NADPH (рис. 4). Кроме того, цитрат, генерируемый при ОЖК, может быть экспортирован в цитоплазму для производства NADPH путем IDH-опосредованного окисления изоцитрата. NADPH является восстановителем, который поддерживает биосинтез и редокс-гомеостаз (Carracedo et al., 2013).
Для многих видов рака, таких как рак легких с мутацией KRas, тройной негативный рак молочной железы и глиома, характерна высокая активность ОЖК (Carracedo et al., 2013; Padanad et al., 2016). Соответственно, при различных типах рака обнаруживается сверхэкспрессия различных белков пути ОЖК, включая CPT1A, CPT1B, CPT1C, CPT-2, переносчика карнитина CT2 и ACSL3 (Acyl-CoA Synthetase Long-chain family member 3). В то же время, сверхэкспрессия некоторых ферментов ОЖК, например, CPT1A, имеет высокую корреляцию. с неблагоприятными исходами у пациентов с ОМЛ или раком яичников (Carracedo et al., 2013). CPT1C, в норме экспрессируемая в головном мозге, сверхрегулирована в опухолях легких человека AMPK-зависимым образом, способствуя ОЖК, выработке АТФ и устойчивости опухолевых клеток к энергетическому стрессу (Zaugg et al., 2011).
Наиболее известными регуляторами транскрипции генов ОЖК являются PPAR (Poulsen et al., 2012). Белок промиелоцитарного лейкоза, который сверхэкспрессирован при тройном негативном раке молочной железы, активирует PPAR и ОЖК за счет снижения ацетилирования PGC-1α (Carracedo et al., 2012). Гистондеметилаза Jumonji D3 (JMJD3), взаимодействуя с SIRT1 и PPARα, снижает уровень H3K27me3 в генах ОЖК и тем самым эпигенетически активирует их экспрессию (Seok et al., 2018). Действуя как фактор транскрипции, HNF4 непосредственно активирует экспрессию генов ОЖК и необходим для обновления стволовых клеток кишечника (Chen et al., 2020). В клетках рака молочной железы c-Myc/PGC-1β/ERRα-сигнализация индуцирует экспрессию ферментов ОЖК (Yan et al., 2017). Ингибирование ОЖК блокирует MYC-индуцированный рост опухоли молочной железы у мышей (Camarda et al., 2016). Кроме того, лептин из адипоцитов молочной железы сверхрегулирует STAT3-индуцируемую экспрессию CPT1B и активность ОЖК в стволовых клетках рака молочной железы, что усиливает регенеративный потенциал раковых клеток и химиорезистентность (Wang et al., 2018). Подобно сверхэкспрессии CPT1, ацил-CoA-связывающий белок (также известный как ингибитор связывания диазепама [DBI]) обильно экспрессируется в глиобластоме и связывает ацил-CoA, способствуя накоплению длинноцепочечных жирных ацил-CoA в митохондриях, ОЖК и росту опухоли (Duman et al., 2019). Ацил-CoA-оксидаза 1 (ACOX1), первый и скорость-лимитирующий фермент в процессе ОЖК, а также основной продуцент H2O2 в пероксисомах, демонстрирует повышенное сукцинилирование и активность в силу снижения экспрессии десукцинилазы SIRT5, которая стимулирует ответ на повреждения ДНК при окислительном стрессе в клетках ГЦК (Chen et al., 2018). ОЖК также может стимулироваться активацией AMPK, которая уменьшает выработку ACC малонил-CoA, аллостерического ингибитора CPT1 (Jeon et al., 2012). CircACC1, циклическая РНК ACC1, экспрессия которой повышена при раке толстой кишки человека, регулирует сборку и активацию комплекса AMPK при метаболическом стрессе, тем самым стимулируя ОЖК и рост ксенотрансплантированной опухоли (Li et al., 2019b).
В дополнение к своей роли в производстве АТФ и клеточной пролиферации, ОЖК имеет решающее значение для гомеостаза NADPH, функционирования митохондрий и выживания клеток. Ингибирование ОЖК снижает содержание NADPH при соответствующем повышении уровня АФК и скорости апоптоза клеток глиомы (Pike et al., 2011). При энергетическом стрессе активация AMPK усиливает выработку NADPH посредством ОЖК и ограничивает потребление NADPH при синтезе ЖК, тем самым ингибируя гибель клеток рака легких (Jeon et al., 2012).
MCL-1, белок семейства BCL-2, ассоциированный с паттерном ОЖК при ОМЛ, взаимодействует с ацил-CoA-дегидрогеназой очень длинных цепей и способствует β-окислению длинноцепочечных ЖК (Escudero et al., 2018). Усеченный взаимодействующий с доменом BH3 агонист рецептора смерти, проапоптотический митохондриальный белок, снижает активность CPT1 и ингибирует ОЖК, в то время как сверхэкспрессированная CPT1 взаимодействует с Bcl-2 и противодействует данным эффектам в отношении ОЖК. Ингибирование ОЖК способствует олигомеризации Bak и Bax, повышению проницаемости митохондрий, цитотоксическому накоплению длинноцепочечных ЖК, стрессу ЭР и последующему апоптозу (Giordano et al., 2005; Ma et al., 2018; Samudio et al., 2010).
Однако чрезмерно высокая активность ОЖК может оказывать цитотоксические эффекты. В клетках глиобластомы высокоэкспрессируемая диацилглицерол-ацилтрансфераза 1 (DGAT1) превращает диацилглицериды и избыток жирных ацил-CoA в триглицериды, которые накапливаются в липидных каплях. Ингибирование DGAT1 приводиn к чрезмерной продукции окисленных ЖК и АФК и апоптозу (Cheng et al., 2020). Истощение DGAT1/2 также увеличивало содержание насыщенных токсичных ЖК в клетках прозрачно-клеточной почечно-клеточной карциномы и нарушало рост опухоли мыши (Ackerman et al., 2018; Chitraju et al., 2017). При ГЦК, индуцированной ожирением и неалкогольным стеатогепатитом, подавление регуляции CPT2 предотвращает липотоксичность в раковых клетках и способствует онкогенезу печени (Fujiwara et al., 2018). Таким образом, динамичный и сбалансированный контроль ОЖК поддерживает пролиферацию и выживание опухолевых клеток, обеспечивая потребность в АТФ и NADPH, устраняя потенциально токсичные липиды, ингибируя проапоптотические пути и производя метаболические интермедиаты, необходимые для анаболизма.
https://drive.google.com/file/d/15vj6yoISNlLxjRq_UEfFdEIK7hVrxEG_/view?usp=share_link Рис. 4. Путь ОЖК. ЖК активируются до жирных ацил-CoA жирной ацил-CoA-синтетазой. На внешней митохондриальной мембране жирный ацил-CoA превращается в жирный ацилкарнитин с помощью CPT1 и переносится в митохондриальный матрикс. CPT2 на матриксной стороне внутренней мембраны далее повторно превращает ацилкарнитин в ацил-CoA, который расщепляется до ацетил-CoA в повторяющемся четырехстадийном цикле, катализируемом последовательно ацил-CoA-дегидрогеназой, еноил-CoA-гидратазой, 3-гидроксиацил-CoA-дегидрогеназой и 3-кетоацил-CoA-тиолазой. В каждой из этих реакций происходит сокращение цепи ЖК на два атома углерода. Продукт распада ацетил-CoA вступает в цикл TCA, а образующиеся NADH и FADH2 являются коферментами, используемыми в дыхательной цепи для генерации АТФ. CACT, карнитин/ацилкарнитиновая транслоказа; IMM, внутренняя митохондриальная мембрана; OMM, внешняя митохондриальная мембрана.
Липидный метаболизм как мишень при терапии рака
Интегрированная и взаимная регуляция между онкогенной сигнализацией и метаболизмом липидов способствует росту, выживанию, пролиферации, миграции, инвазии и метастазированию раковых клеток. Метаболизм липидов в раковых клетках и других клетках микроокружения опухоли, включая иммунные клетки, адипоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты, взаимосвязан и динамически регулируется. Было предпринято немало усилий при разработке терапевтических препаратов для вмешательства в метаболизм липидов на различных уровнях. Сообщалось о многочисленных доклинических исследованиях многих ингибиторов различных ферментов липидного метаболизма (Koundouros and Poulogiannis, 2020; Ma et al., 2018; Röhrig and Schulze, 2016), которые здесь подробно не рассматриваются. Вместо этого будут обсуждены передовые исследования, особенно клинические испытания.
Для воздействия на синтез холестерина препараты семейства статинов, такие как ингибиторы HMGCR, в настоящее время тестируются в качестве противоопухолевых средств в многочисленных клинических испытаниях (Mullen et al., 2016). Сообщалось о некоторых противоречивых результатах. Ретроспективные исследования показали, что лечение статинами продлевало выживаемость пациентов с множественной миеломой, колоректальным раком и метастатическим раком поджелудочной железы, проходивших стандартную химиотерапию первой линии (Abdel-Rahman, 2019; Brånvall et al., 2020; Cardwell et al., 2014). Напротив, рандомизированные исследования на III фазе у пациентов с МРЛ, метастатическим колоректальным раком, ГЦК или раком желудка показали, что добавление правастатина или симвастатина к стандартной химиотерапии не дает дополнительного улучшения (Jouve et al., 2019; Kim et al., 2014; Lim et al., 2015; Seckl et al., 2017). Примечательно, что при исследованиях на II фазе симвастатин в комбинации с ингибитором EGFR гефитинибом (но не афатинибом) приводил к более высокой скорости ответа опухоли и более длительной выживаемости без прогрессирования, чем только ингибитор EGFR, у пациентов с НМРЛ (Han et al., 2011; Lee et al., 2017). Было высказано предположение, что липофильные статины легче проникают во внепеченочные клетки, тогда как гидрофильные статины более гепатоселективны (Duncan et al., 2006). Кроме того, клинические данные указывают на то, что противоопухолевое действие статинов зависит как от дозы, так и от продолжительности лечения (Kim et al., 2014). Таким образом, идентификация прогностических биомаркеров для стратификации пациентов и выбор подходящего типа статинов, дозы и продолжительности лечения, вероятно, обеспечат более точную оценку статинов в качестве вспомогательных методов лечения.
Нелфинавир, ингибитор S2P, который использовался при лечении ВИЧ, вводился одновременно с химиолучевой терапией во время клинических испытаний на ранней фазе. Результаты показали обнадеживающую противоопухолевую активность и приемлемую безопасность у пациентов с НМРЛ, неоперабельным раком поджелудочной железы или множественной миеломой, хотя точный вклад ингибирования синтеза липидов нелфинавиром в противоопухолевый эффект требует дальнейшего изучения (Das, 2019; Driessen et al., 2016; Rengan et al., 2012; Wilson et al., 2016).
Для воздействия на синтез ЖК ингибитор FASN TVB-2640 в настоящее время оценивается в клинических испытаниях II фазы в качестве единственного средства при НМРЛ с мутацией KRAS (NCT03808558), в комбинации с паклитакселом и трастузумабом при тройном негативном раке молочной железы (NCT03179904) или с антиангиогенным препаратом бевацизумабом при астроцитоме высокой выраженности (NCT03032484). Доклинические исследования на животных показали, что ингибиторы ACC ND-646 и ND-654 заметно подавляли рост опухоли легкого мыши и ГЦК крысы, соответственно (Lally et al., 2019; Svensson et al., 2016). Кроме того, ингибитор ACC ND-630, первоначально разработанный для лечения неалкогольного стеатогепатита, в настоящее время проходит фазу I тестирования в качестве средства для лечения рака (NCT02876796; Snaebjornsson et al., 2020).
Учитывая, что поглощение и синтез липидов вносят вклад в липидные ресурсы раковых клеток, простые стратегии лечения, ингибирующие биосинтез ЖК или холестерина, могут быть менее эффективными из-за компенсации за счет пищевых липидов. Кроме того, динамичное регулирование ОЖК играет решающую роль в прогрессировании рака. Таким образом, необходимы более специфические и комбинированные подходы к вмешательству в поглощение, синтез и липолиз липидов (ОЖК). Метаболизм липидов в опухоли каждого пациента может проявлять уникальные особенности и демонстрировать профили, имеющие специфическую регуляцию с отчетливыми генетическими «отпечатками», определяемыми мутациями и эпигенетической регуляцией генов в каждом типе и подтипе рака. Рациональное сочетание традиционной химиотерапии и/или лучевой терапии с иммунотерапией и таргетными методами лечения, включая подходы, ориентированные на липидный метаболизм, необходимо исследовать для разработки более эффективных методов лечения рака, которые не вызывают лекарственной резистентности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Наши нынешние представления об аберрантной регуляции метаболизма липидов при раке указывает на необходимость более глубокого понимания метаболических связей в раковых клетках. Метаболизм липидов в раковых клетках может регулироваться не только посредством внутриклеточной онкогенной сигнализации, но и за счет вклада микроокружения опухоли, состоящего из различных типов клеток, цитокинов, факторов роста, ДНК, РНК и питательных веществ, включая липиды. В свою очередь, аберрантный метаболизм липидов перенаправляет онкогенные сигнальные пути в раковых клетках и воздействует на соседние популяции нормальных клеток через секреторные компоненты, включая липиды. Эта сложность подчеркивает необходимость изучения не только сети превращения липидов в раковых клетках, но также взаимосвязанных путей в микроокружении опухоли. Также потребуется выяснить, каким образом вмешательство в липидный метаболизм микроокружения влияет на прогрессирование опухоли и реакции при лечении, особенно на противоопухолевые иммунные ответы и противостояние ангиогенезу. Кроме того, структурные исследования онкогенных сигнально-индуцируемых и посттрансляционно модифицированных липидных ферментов, а также ферментов-регуляторов липидного метаболизма будут способствовать выявлению конкретных мер воздействия, селективно направленных на аберрантный метаболизм липидов. Понимание специфической регуляции липидного метаболизма в опухоли откроет новые захватывающие терапевтические возможности для устранения рака с минимальными побочными эффектами.
БЛАГОДАРНОСТИ
Данное исследование было поддержано грантами Министерства науки и технологий Китайской Народной Республики (2020YFA0803300 – Z. Lu), Исследовательским фондом Чжэцзянского университета (188020*194221901/029 – Z. Lu), ведущей программой внедрения инновационных и предпринимательских команд в Чжэцзяне (2019R01001 – Z. Lu), Национальным фондом естественных наук Китая (81902880 – X. Bian), постдокторский исследовательский проект по прикладным исследованиям в Циндао (X. Bian) и Китайским постдокторским научным фондом (2019M660160 – X. Bian). Z. Lu – почетный председатель Куаньчэн Ван.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРОВ
Все авторы исследовали данные для настоящего обзора, внесли свой вклад в обсуждение содержания, написали обзор и рассмотрели и/или отредактировали рукопись перед отправкой. X. Bian, R. Liu, и Y. Meng внесли равный вклад в работу.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Доступен: https://docs.google.com/document/d/1ra0iVe10ZSCmWgo770R_CQO1fuX0Fmug/edit?usp=share_link&ouid=116045022954959817060&rtpof=true&sd=true