Особенности иммунометаболизма при метаболических нарушениях и раке

Immunometabolism features of metabolic deregulation and cancer
Xue Wang, Feng-Feng Ping, Sahar Bakht, Jingjing Ling, Waseem Hassan
Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2019, 23(2):694-701
https://doi.org/10.1111/jcmm.13977

Перевод: Готманова Н., Редактура: Храброва Д., Готманова Н.

Список сокращений: ЭР – эндоплазматический ретикулум, WAT – белая жировая ткань, ВЖД – высокожировая диета, ВЖТ – висцеральная жировая ткань, НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени, LPS – липополисахариды, oxLDL – окисленные липопротеины низкой плотности, ИМТ – индекс массы тела, МОО – микроокружение опухоли, TILs – инфильтрующие опухоль лимфоциты, MDSC – миелоидные клетки-супрессоры, ОЖК – окисление жирных кислот, РК – раковая кахексия.

Краткое содержание

Понятие «иммунометаболизм» означает взаимодействие между функциями иммунитета и регуляцией метаболических путей. Процессы иммунометаболизма носят двунаправленный характер: метаболические компоненты и их предшественники способны значительно изменять передачу сигналов иммунными клетками, которые, в свою очередь, влияют на соответствующие органы и состояния метаболизма. Ингредиенты для метаболизма липидов составляют неотъемлемую часть ежедневного рациона. Доказано, что они способствуют индукции иммунных клеток, внутри которых затем происходит «перетасовка» метаболических путей. Режимы липидного обмена активируют соответствующие метаболические пути внутри иммунных клеток, которые, в свою очередь, инициируют определенные реакции на внешнее окружение при различных состояниях, включая и сами нарушения липидного обмена, а также рак. Хотя данные об иммунометаболизме продолжают накапливаться, научному сообществу необходимо скорректировать их в соответствии с последними достижениями в этой области. В настоящем обзоре предпринята попытка предоставить актуальные значимые данные об иммунометаболизме и, соответственно, его метаболических аспектах. Проанализированы существующие сведения о различных нарушениях липидного обмена, таких как ожирение, метаболический синдром, астма при ожирении и атеросклероз. Кроме того, также анализируются метаболические последствия рака и затрагиваемые при заболевании механизмы иммунитета.

1. ВВЕДЕНИЕ

В организме человека иммунные клетки представляют собой гетерогенную популяцию, которая способна быстро и эффективно переходить из фазы покоя в активное состояние, например, под влиянием различных инфекций и воспаления. Метаболизм является единственным источником энергии для клеток организма, которую они извлекают из доступных питательных веществ в микроокружении и используют для выполнения своих жизненно важных функций. Важно, что микроокружение остается практически неизменным для статичных клеток, но, очевидно, постоянно меняется в случае более подвижных, таких как иммунные клетки, которым требуется циркуляция для обеспечения иммунного контроля1. Незначительные изменения микроокружения иммунных клеток делают их более пластичными и метаболически адаптируемыми. Вариабельность метаболических сценариев, которая становится все более и более совместима с состоянием иммунных клеток, привносит определенные изменения в их режимы функционирования. Примечательно, что действие иммунных клеток не ограничивается лишь атакой против инородных тел при активации: в норме они выполняют гомеостатические функции2. Метаболические изменения в иммунных клетках, безусловно, являются одним из факторов про- и противовоспалительных отклонений в организме.

Иммунитет и метаболизм являются важнейшими детерминантами друг друга, поскольку все больше свидетельств указывают на связь между этими двумя жизненно важными системами человеческого организма3. Внутри иммунных клеток существуют уникальные метаболические пути, которые изменяются, перестраиваются и адаптируются в соответствии с внешними условиями. Эти метаболические пути становятся критически важными для выживания иммунных клеток, когда они внедряются в более глубокие ткани и вынуждены находиться в среде, значительно отличающейся от той, в которой они созревали1. Динамичная природа иммунных клеток позволяет соседним клеткам корректировать свои энергетические потребности и, следовательно, влияет на их выживание. Аналогичная тонкая регулировка энергетического метаболизма в близлежащих клетках, в свою очередь, регулирует важнейшие функции иммунных клеток.

2. ИММУНОМЕТАБОЛИЗМ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ДЕРЕГУЛЯЦИИ

К настоящему времени научным сообществом широко признано, что ожирение является воспалительным состоянием, и различные иммунные клетки играют ключевую роль в его приобретении4. Хотя основные механизмы процесса подробно установлены, ответ на основной вопрос «как?» все еще остается довольно нечетким. Один из установленных путей в этом направлении, предложенный Shan и соавт., задействует инозитол-требующий фермент 1α (IRE1α) как «критический переключатель», управляющий M1-M2 поляризацией макрофагов и влияющий на энергетический гомеостаз. Исследование доказывает, что генетическая абляция IRE1α, сенсора стресса ЭР, в мышах Ern1f/f; Lyz2-Cre блокировала все способы накопления липидов в организме и отменяла инсулинорезистентность (рис. 1). Авторы также отмечают параллельное уравновешивание баланса M1-M2 в белой жировой ткани (WAT). Также показано, что IRE1α ответственен за развитие ожирения и нарушение метаболической регуляции, в первую очередь, за счет ограничения потемнения WAT5. Pu-Ste Liu и соавт. было выдвинуто другое важное наблюдение, предполагающее активацию белка RIP140 (Receptor Interacting Protein-140), присутствующего в макрофагах, посредством диеты с высоким содержанием жиров (ВЖД). Нокдаун RIP140 в макрофагах с помощью трансгенных процедур и трансплантации костного мозга при состояниях, вызванных ВЖД, значительно нормализовал потемнение WAT и улучшил системную чувствительность к инсулину у экспериментальных мышей (рис. 1)6. Результаты были впоследствии подтверждены той же научной группой с помощью инъекции искусственно сконструированных противовоспалительных макрофагов (лишенных RIP140), что вызвало улучшение чувствительности к инсулину7. Эти данные указывают на наличие специализированных метаболических рецепторов в клетках иммунной системы, которые в конечном счете определяют ее реакции в соответствии с внешними метаболическими состояниями. Интересные доказательства в этом отношении были представлены Bekkering и соавт., которые сообщили, что метаболические сигналы могут индуцировать тренированный иммунитет. Серия экспериментов показала, что путь синтеза холестерина необходим для тренировки миелоидных клеток8, которые, в свою очередь, участвуют в приобретении ожирения9. Кроме того, было обнаружено, что врожденные лимфоидные клетки, которые представляют собой группу тканерезидентных иммунных клеток, осуществляют свои жизненно важные функции при помощи компонентов рациона и метаболитов хозяина, что одновременно влияет и на метаболизм хозяина10. Paula Neto и соавт.11 выдвинули интригующую точку зрения о том, что пищевые добавки, считающиеся безвредными, могут воздействовать на клетки иммунной системы. В свою очередь, это воздействие провоцирует нарушения обмена веществ, такие как ожирение и диабет. Данная гипотеза подкрепляется мнением, что как иммунные расстройства, так и аномальные метаболические состояния влияют друг на друга двунаправленным образом, и чаще всего иммунная активация приводит к метаболически аберрантному состоянию, которое может контролироваться эпигенетическими механизмами12.

https://drive.google.com/file/d/1SdPCML3QAspEJ5vC9ZLDU4v5vC4D4ZLN/view?usp=share_linkРис. 1. Молекулярные взаимодействия в иммунометаболизме, ответственные за нарушения липидного обмена. Индукция рецептора лептина, рецепторов GF, рецепторов TLR и рецепторов CD36 приводит к активации STAT3, mTORC1, XBP-1 (посредством IRE1α) и HIF-1α, что приводит к вмешательству в липидный обмен. Кроме того, митохондрии также реагируют на высокое содержание жиров и разделяют пируватный путь на лактат и OXPHOS, которые, в конечном итоге, определяют статус воспаления.

Ключевые свидетельства, касающиеся метаболических изменений в иммунной системе и их влияния на липидный обмен, были предоставлены Shubham и соавт. Исследование показало, что метаболические пути арахидоновой кислоты, сфинголипидов и гликосфинголипидов были активированы в висцеральных жировых тканях (ВЖТ) при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Феномену сопутствовали провоспалительные явления у пациентов13. Широко признано, что макрофаги играют ключевую роль в липидном обмене и ожирении14. Имеется множество научных данных, которые указывают на участие провоспалительных макрофагов М1 в инициации, ухудшении и развитии различных состояний накопления липидов15. Текущие наблюдения показали, что метаболическое перепрограммирование макрофагов изнутри определяет их дальнейшее состояние, и, следовательно, их непосредственная реакция на внешнее окружение зависит от типа внутреннего энергетического сценария16. Разделение макрофагов на формы М1 и М2 отражает два диаметрально противоположных фенотипа, которые определяются множеством факторов, таких как тип лиганда для активации и природа микросреды, влияющей на внутренний метаболизм и, следовательно, на различные внешние функции макрофагов 17. Так, было давно установлено, что интерферон-γ (IFNγ) и липополисахариды (LPS) переводят макрофаги в провоспалительное состояние (M1), а интерлейкины (IL)-4 и IL-13 – в противовоспалительное состояние (M2)18.

Распространенность метаболических заболеваний быстро увеличивается в рамках современного мирового продовольственного сценария. Ожирение, НАЖБП, гиперлипидемия, метаболический синдром и диабет – все эти патологии связаны с негативными изменениями функций иммунитета. Лептин является одним из ключевых гормонов, секретируемых жировыми тканями, и участвует в регуляции накопления и расходования энергии19,20. Интересно, что действие лептина также было связано с активацией иммунной системы через соответствующие рецепторы. Иммунорегулирующая роль лептина, несомненно, проявляется еще более отчетливо при вышеупомянутых состояниях перегрузки липидами и является еще одним доказательством метаболического сдвига в иммунных клетках в результате дискретных изменений микроокружения. Рецептор лептина (Ob-R) содержит в своем составе последовательность, гомологичную для суперсемейства рецепторов цитокинов класса I (gp130)21, например, для IL-6, фактора стимуляции колоний гранулоцитов (G-CSF) и фактора ингибирования лейкемии (LIF). Сообщается, что рецептор лептина индуцирует сигнальные пути JAK/STAT, PI3K и MAPK22. Истощение или дефицит лептина приводит к неэффективному фагоцитозу и фенотипическим аномалиям в макрофагах23,24, а также к изменению выработки цитокинов клетками Купфера25. Аналогичным образом, в дендритных клетках лептин является доказанным продуцентом IL-8, IL-12, IL-6 и TNF-α, в то же время снижая секрецию воспалительного белка макрофагов MIP-1α26. Вместе с тем, этот метаболический гормон влияет на функции тучных клеток27, нейтрофилов28 и натуральных киллеров (NK)29. Дефицит лептина связан с повышенной восприимчивостью к повреждающим эффектам TNF-α и LPS30,31, что может быть связано с меньшим количеством циркулирующих моноцитов у мышей ob-ob32. Также эти мыши более склонны к инфекциям и имеют атрофию тимуса наряду с ослаблением функций Т-клеток33. Лептин проявляет иммунорегуляторные эффекты и в моноцитарных клетках человека, вызывая повышение уровня секретируемого IL-1Rα в 6-10 раз время- и дозозависимым образом. Это дополнительно подчеркивает, что действие лептина опосредовано его функциональным рецептором OB-Rb, присутствующим на поверхности моноцитов человека и действующим по пути JAK/STAT34. Хотя корреляция между лептином и иммунной регуляцией надежно установлена, неясно, вызваны ли эти изменения регуляции переориентацией метаболизма иммунных клеток. Одно из первых свидетельств в этом направлении предоставлено Chandra и соавт.35, которые предположили, что недоедание и голод вызывают иммунодефицит, повышая смертность и уязвимость к инфекциям. mTORC1 – это белковый комплекс, который функционирует как датчик питательных веществ, энергии и окислительно-восстановительных процессов. Хорошо известно, что mTORC1 является основным регулятором метаболизма и индуктором сигнальных путей в иммунных клетках, контролируя их реакции, опосредованные метаболическими сдвигами (рис. 1)36. Важное научное подтверждение, связывающее лептин и mTORC1 в управлении иммунными реакциями в Т-клетках, предоставлено Mejia и соавт.37. Также метаболическая регуляция Т-клеток и инвариантных натуральных T-киллеров лептином продемонстрирована Venken и соавт.38

Атеросклероз имеет еще большее отношение к иммунометаболизму, поскольку это заболевание на протяжении десятилетий приобрело репутацию метаболического состояния, а также иммунного осложнения. Заболевание затрагивает взаимосвязь иммунитета и метаболизма и, следовательно, приобретает важную тематику в данном контексте39,40. В настоящее время достоверно установлено, что перепрограммирование метаболизма глюкозы, жирных кислот и аминокислот в макрофагах приводит к фатальным последствиям при атеросклерозе41. Макрофаги связываются с активированным эндотелием сосудов и проникают в его внутренние слои, где ускоряют поглощение окисленных липопротеинов низкой плотности (oxLDL) и управляют выработкой пенистых клеток. Пенистые клетки вместе с секретируемыми цитокинами образуют бляшки, составляющие патогенетическую основу атеросклероза42. В настоящее время установлено, что различные формы макрофагов (M1 и M2) используют различные метаболические пути для получения энергии. Клетки М1 следуют по менее эффективному метаболическому пути гликолиза, отвечающего за образование пирувата и его последующее превращение в лактат с помощью лактатдегидрогеназы (ЛДГ), с получением двух молекул АТФ на каждую молекулу глюкозы. Напротив, М2 переводят пируват в более традиционный режим метаболизма, то есть в окислительное фосфорилирование (OXPHOS) после прохождения цикла Кребса (TCA), при этом в общей сложности образуется 32 молекулы АТФ43. Стоит упомянуть, что режим метаболизма М1 приводит к эффекту Варбурга, стимулируя быстрое деление клеток, повышая их устойчивость в жестких метаболических условиях, позволяя им жить с использованием меньших метаболических средствах и, следовательно, поддерживая их неконтролируемый злокачественный рост. Активация моноцитов в ответ на oxLDL, LPS и гипоксию (все эти факторы присутствуют при атеросклерозе) генерирует провоспалительные сигналы, стимулирующие NF-κβ, который модулирует HIF-1α, что повышает экспрессию GLUT-1, усиливая поглощение глюкозы макрофагами (рис. 1)44,45. Как обсуждалось выше, провоспалительные макрофаги M1 выбирают гликолиз в качестве предпочтительного пути получения энергии. Этот сценарий позволяет макрофагам М1 не только поглощать большее количество глюкозы, истощая энергию хозяина, но и стимулирует секрецию большего количества воспалительных цитокинов. В одном из классических исследований мышам Ldlr(−/−) трансплантировали костный мозг мышей с дефицитом HIF-1α в миелоидных клетках, что привело к снижению атеросклероза на 72%. Аналогичным образом макрофаги с дефицитом HIF-1α характеризовались ухудшением дифференцировки в провоспалительный тип M144. HIF-1α также облегчает миграцию макрофагов в ткани посредством активации фермента PDK1 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase isozyme 1), который направляет гликолиз в сторону образования лактата (рис. 1)46. Это доказывает неотъемлемый вклад гликолиза в миграцию иммунных клеток, подчеркивая важность иммунометаболизма. Другое ключевое исследование проведено Bekkering и соавт.47, которые пришли к выводу, что кратковременное воздействие на моноциты низкой концентрации oxLDL индуцирует длительный проатерогенный фенотип макрофагов посредством эпигенетических модификаций гистонов. Сообщение было дополнительно подтверждено Li и соавт.48, использовавшими нуклеолин для защиты макрофагов от oxLDL-индуцированной продукции пенистых клеток. Более подробно ознакомиться с ролью иммунометаболизма при атеросклерозе можно из других источников.

Другой важный пример иммунометаболизма можно проследить на примере астмы с ожирением. Для этого заболевания характерна инфильтрация жировой ткани активированными макрофагами и тучными клетками. Periyalil и соавт. в клиническом исследовании продемонстрировали специфичную для возраста и пола активацию макрофагов у пациентов с астмой, страдающих ожирением. В исследовании с применением спирометрии и оценки состава тела с помощью двухэнергетической рентгеновской денситометрии параметры пациентов, страдающих астмой с ожирением, сравнивались с показателями индивидов с астмой без ожирения. В результате у первых были обнаружены повышенные уровни sCD163. Исследование также выявило повышенные уровни C-реактивного белка (CRP) и лептина в плазме крови у взрослых, страдающих астмой с ожирением, в то время как концентрация триптазы в сыворотке крови оставалась неизменной в различных возрастных группах людей с ожирением. В конце концов был сделан вывод о существовании вышестоящих субфенотипов макрофагов на молекулярном уровне у пациентов с астмой, страдающих ожирением49. В более ранних работах отмечалась положительная корреляция уровня sCD163 с индексом массы тела (ИМТ) и диабетом 2 типа50. Усовершенствованное исследование в этом контексте проведено Lessard и соавт., которые выделили пациентов, страдающих астмой с ожирением, в отдельный фенотип, демонстрирующий более слабый ответ на введение метахолина, по сравнению с пациентами без ожирения. Предсказуемо, что характеристики бронхиального и системного воспаления также различались в двух группах51. Аналогичные данные были рационализированы авторами и других исследований52,53, в которых предполагается больший вклад иммунометаболизма в патологическое состояние. Youssef и соавт.54 показали большее участие лептина, регулятора метаболизма, у пациентов, страдающих астмой с ожирением, по сравнению с детьми, у которых ожирение отсутствовало. Действие лептина проявлялось в активации T-хелперов Th1, повышении уровня IFN-γ и тяжести астмы. Вместе с тем, возможная роль метаболически индуцированного лептина55 и адипонектина56 в воспалении дыхательных путей все чаще подвергается научным дискуссиям без определенного заключения57. Gibeon и соавт. провели элегантное исследование, посвященное установлению роли насыщенных липидами макрофагов у пациентов, страдающих астмой с ожирением. Исследование было проведено на 38 пациентах с астмой, 16 пациентах с хроническим кашлем и 11 здоровых индивидах контрольной группы; у всех лиц был определен индекс насыщенных липидами макрофагов (ILLM). В итоге была получена корреляция между тяжестью астмы и более высоким содержанием насыщенных липидами макрофагов58. Сообщалось также об интригующем наблюдении, связывающем более разрушительное действие тучных клеток при ожирении у пациентов с астмой59. Liu и соавт.60 отмечено, что ВЖТ людей и мышей с ожирением содержит больше тучных клеток по сравнению с нормальной весовой категорией. И напротив, было обнаружено, что стабилизаторы тучных клеток подавляют ожирение и воспаление. Этот вывод был дополнен результатами Wang et al61 и Liu et al62. Хотя механизм, с помощью которого липиды управляют иммунными реакциями при астме и воспалении дыхательных путей, остается в значительной степени невыясненным, в нескольких исследованиях отмечалось, что TLR-рецепторы могут запускать иммунную активацию. Так, Zhao и соавт.63 убедительно продемонстрировали участие рецепторов TLR-4 в развитии воспаления дыхательных путей на модели, в рамках которой иммунные реакции были индуцированы пищевыми жирами64. В дополнение к роли макрофагов и тучных клеток, у пациентов, страдающих астмой с ожирением, также принимаются во внимание процессы иммунометаболизма в нейтрофилах65,66. Например, традиционное лечение астмы привело к менее выраженному ответу при наличии нейтрофильного воспаления дыхательных путей67.

Scott и соавт. сообщили о другом знаменательном исследовании, в котором между группой взрослых с астмой на фоне/в отсутствие ожирения, а также контрольной группой здоровых индивидов с ожирением/без ожирения был проведен сравнительный анализ процентного содержания нейтрофилов и уровня С-реактивного белка. Было обнаружено, что процент нейтрофилов в мокроте и тяжесть нейтрофильной астмы положительно коррелируют с ИМТ и ожирением. В итоге, насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты были признаны важными предикторами нейтрофильного воспаления дыхательных путей при астме68. Также было выявлены эффекты насыщенных жирных кислот на макрофаги легких и воспаление дыхательных путей у мышей, содержавшихся на ВЖД69. Однако остается спорным вопрос о том, является ли обструктивное апноэ во сне либо же астма причиной нейтрофильного воспаления при ожирении70,71.

За последние годы по теме иммунометаболизма написано несколько превосходных обзоров72,73.

3. ИММУНОМЕТАБОЛИЗМ ПРИ РАКЕ

В текущий перечень отличительных признаков рака Hanahan и соавт.74 были добавлены две критические детерминанты, а именно, дерегулирование клеточной энергетики и защита от разрушения иммунной системой. Перепрограммирование энергетических процессов в клетках микроокружения опухоли (МОО) зачастую формирует реакцию клеток иммунной системы таким образом, что их уклонение от опухоли становится неизбежным. Энергетический метаболизм и иммунный ответ в МОО настолько сложно переплетены, что трудно предсказать очевидного победителя. Основа сложности заключается в разнообразии клеток, которые могут содержаться в пределах одной опухоли. Опухолевая масса, включающая раковые клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки, иммунные воспалительные клетки, адипоциты, компоненты внеклеточного матрикса и растворимые факторы, обладает различными и динамично изменяющимися клеточными и энергетическими потребностями75. Недавний обзор, предложенный Ying Zhang с соавт., выделил метаболические проблемы, с которыми сталкиваются опухолеспецифичные CD8+ инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) в МОО, что в конечном итоге приводит к «функциональному истощению» этих иммунных клеток. Гипоксическая и гипогликемическая среда опухоли представляет значительную угрозу для чрезвычайно жизнеспособных, при прочих условиях, TILs76. Этими результатами воспользовались Zhang и соавт., подвергнув TILs интенсивному метаболическому воздействию внешнего окружения, что привело к катаболизму жирных кислот и активации PPAR-α77. Ранее было известно, что TILs подтипов CD8 и CD4 различным образом проявляют свои функции в гипоксической среде. Одно из сообщений связывает повышение экспрессии CD137 в TILs с воздействием МОО трансплантированных и спонтанных опухолей мыши, что указывает на гипоксическое состояние. Результаты были подтверждены при введении моноклональных антител против CD137, что привело к снижению воспаления печени и достижению значительных противоопухолевых системных эффектов78.

Миелоидные клетки, в норме обеспечивающие защитный ответ, трансформируются в иммуносупрессивные аналоги в силу метаболического перепрограммирования в МОО и становятся миелоидными клетками-супрессорами (MDSC). Известно, что эти клетки ограничивают функции противоопухолевых Т-клеток и защищают опухоли от воздействия химиотерапии и лучевой терапии79. Fokhrul и соавт. пояснили, что MDSC, инфильтрирующие опухоль (T-MDSC), в большей степени поглощают жирные кислоты и характеризуются более высоким уровнем их окисления (ОЖК) по сравнению с изначально запрограммированным энергетическим состоянием. Эти процессы сопровождались увеличением массы митохондрий, сверхрегуляцией жизненно важных ферментов ОЖК и повышенным потреблением кислорода. Ожидаемо, что ингибирование только ОЖК значительно снижало выработку ингибирующих цитокинов и повышало противоопухолевую эффективность80. Аналогичные результаты наблюдались при раке легких81 и хроническом воспалении82, подчеркивая, что иммунометаболизм в МОО играет ключевую роль в функциональном иммунном переходе от защитных действий к поддерживающим опухоль функциям.

Хорошо известно, что Treg-клетки обладают иммунорегуляторной активностью, подавляющей противоопухолевые реакции иммунных клеток. Wang и соавт. обобщили иммуномодулирующие функции Treg-клеток в МОО и обсудили механизмы метаболической регуляции Treg, которые могут способствовать заключению Treg внутри опухоли83 и, в конечном счете, противоопухолевым реакциям. На протяжении долгого времени не все исследования поддерживали традиционную противоопухолевую роль Treg. Например, Whiteside разделила Treg на «хорошие» и «плохие», причем феномен, по ее словам, зависит от молекулярных путей in situ84.

В настоящее время считается, что индивидуальный метаболизм раковых клеток не только помогает поддерживать их злокачественный рост, но и влияет на их фенотип85. Хорошо известным доказательством этого является наличие различных злокачественных фенотипов в присутствии гетерогенных иммунных клеток в пределах МОО86. Потеря супрессора опухоли р53, способствующая злокачественной трансформации87; индуцированное мутациями метаболическое перепрограммирование при участии онкометаболитов88; истощение глюкозы89 и накопление лактата90 в раковых клетках – это лишь немногие примеры злокачественной трансформации, вызванной метаболизмом. Способность опухолевых клеток регулировать потребление доступных питательных веществ91 и побочные продукты метаболизма опухоли также играют решающую роль в определении сценария метаболического дерегулирования рака92. Более того, открытие длинных некодирующих РНК и изучение их вклада в метаболизм при раке93-95 предоставляют перспективное направление в исследовании этого многопланового заболевания.

Раковая кахексия (РК) – это комплексный синдром истощения, сопровождающий большинство видов рака и характеризующийся аномальной активацией иммунных клеток и их присутствием в метаболических тканях. Повышенное содержание иммунных клеток в ВЖТ пациентов с РК96 является одним из доказательств того, что иммунометаболизм влияет на метаболические режимы при раке. Аналогичные результаты были получены и на мышах97. Более конкретно, Rydén и соавт. связали липолиз и угасающее воспаление, клеточную смерть и липогенез с потерей жировой ткани при РК. Тем не менее, исследование все же смогло выявить IL-6 в качестве фактора, вносящего вклад в патологическое состояние98. Эти результаты были ранее подтверждены Agustsson и соавт., указавшими на липолиз в адипоцитах как основной характерный феномен при РК99. Недавно также была оценена роль IFN-γ в РК100, являющегося плейотропным цитокином, регулирующим ряд иммунных и метаболических функций. Все эти сведения доказывают, что иммунометаболизм играет основополагающую роль при РК и придает этому состоянию сложно сконструированный ракурс, однако все же недостаточно изучен в данном контексте, и требуются дальнейшие исследования, чтобы раскрыть новые механизмы этого явления.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ДАЛЬНЕЙШИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

Основываясь на приведенном выше обсуждении, можно сделать вывод, что режим молекулярного метаболизма играет жизненно важную роль в адаптации иммунных клеток к заданным условиям, влияя на их метаболические пути. Изменения метаболизма в иммунных клетках, в свою очередь, зачастую приводят к нарушению обмена веществ внешнего окружения, что приводит к метаболическим заболеваниям. Кроме того, рост опухоли сопровождается воспалительными процессами, которые в конечном итоге могут привести к нарушению обмена веществ и ужесточить патогенез рака. Перспективы исследований в данной области прослеживаются на основе пробелов в имеющихся знаниях, которые могут быть восполнены (а) установлением точного способа воздействия иммунометаболических состояний и наблюдением за передачей соответствующих сигналов; (б) поиском приоритетных мишеней лекарственной терапии в рамках иммунометаболического контекста, которые могут быть эффективно использованы для лечения метаболических заболеваний; (в) изучением естественных средств переключения или «перетасовки» иммунометаболических путей в определенном направлении для коррекции состояния пациентов.

БЛАГОДАРНОСТИ

Работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (81802462), Фондом естественных наук провинции Цзянсу (BK20180618), Национальным фондом естественных наук Китая (81874330), Молодежными талантами медицины Цзянсу (QNRC2016194 и QNRC2016195) и Командой медицинских инноваций провинции Цзянсу (грант № CXTDB2017016).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Доступен:  https://docs.google.com/document/d/1sMTQB-R5hEO7Q4-XGywAtE1nHjzRy98_XZ3WnC8cFAM/edit?usp=share_link