«FAT SIGNALS»: липазы и липолиз в метаболизме липидов и передаче сигналов Часть 2
Часть 1: https://feeds.tilda.cc/posts/preview/?postuid=tdzix04511
ЖК- и PPAR-опосредованная липолитическая сигнализация
Помимо своей веской роли в качестве энергетических субстратов и предшественников других липидов, ЖК непосредственно участвуют в клеточных сигнальных путях и регуляции транскрипции генов. ЖК либо их производные могут связываться с членами семейства ядерных рецепторов транскрипционных факторов и активировать их. Данные рецепторы контролируют экспрессию генов, участвующих в липидном и энергетическом гомеостазе и воспалении. Наиболее изученными ядерными рецепторами, активируемыми ЖК, являются PPAR. Семейство PPAR состоит из четырех представителей: PPARα, PPARγ-1 и -2 и PPARδ (также известный как PPARβ). PPARα и PPARδ обильно экспрессируются в окислительных тканях и регулируют экспрессию генов, участвующих в доставке и окислении соответствующих субстратов, а также в окислительном фосфорилировании (OXPHOS). Напротив, PPARγ с самыми высокими уровнями экспрессии в белых адипоцитах более важен в липогенезе и синтезе липидов. Полноценная транскрипционная активность PPAR требует связывания соответствующих липидных лигандов, гетеродимеризации с другим ядерным рецептором (ретиноидный X-рецептор, RXR) и взаимодействия с рядом транскрипционных коактиваторов, включая PPAR-коактиватор-1 (PGC-1). В дополнение к ЖК также были описаны и другие липидные лиганды, активирующие PPAR, такие как ацетил-CoA, глицеролфосфолипиды и эйкозаноиды.
ЖК, участвующие в передаче сигналов, могут иметь экзогенное происхождение (поставляться из циркулирующих комплексов ЖК-альбумин либо путем LPL-опосредованного гидролиза ЛПОНП и хиломикронов плазмы), либо синтезироваться эндогенно de novo. Было показано, что ни один из этих источников ЖК не способен непосредственно генерировать лиганды PPAR. Более вероятно, что для этого необходим цикл этерификации и регидролиза ЖК (Haemmerle et al., 2011) (рис. 2). Как следствие, у мышей с нарушением липолиза и дефицитом ATGL наблюдаются значительные дефекты PPARα-сигнализации в окислительных типах клеток, таких как клетки печени (Ong et al., 2011), макрофаги (Chandak et al., 2010) и бурые адипоциты (Ahmadian et al., 2011). Наиболее выраженный фенотип наблюдается в сердечной мышце (Haemmerle et al., 2011). Пониженная экспрессия генов-мишеней PPARα у животных с нокаутом ATGL вызывает тяжелую митохондриальную дисфункцию, снижение скорости окисления субстратов и OXPHOS, обильное накопление липидов в сердце и летальную кардиомиопатию в течение нескольких месяцев после рождения. Дефицит HSL также был связан с умеренно сниженной экспрессией гена-мишени PPARα, однако не приводил к аналогичному фенотипу сердца, что указывает на особую важность активности ATGL при генерации лигандов PPARα либо предшественников этих лигандов.
Рис. 2. ATGL-опосредованный липолиз необходим для передачи сигналов PPAR и OXPHOS
Жирные кислоты из экзогенных или эндогенных источников модифицируются ацетил-CoA, и далее эти интермедиаты подвергаются окислению в митохондриях или образованию ТГ. ATGL-опосредованный липолиз ТГ приводит к образованию ЖК и ДГ, которые могут действовать непосредственно (например, ЖК) либо после преобразования (например, ДГ в фосфолипиды) в качестве лигандов ядерных рецепторов (подробнее см. выше). Активация ядерного рецептора PPARα посредством липолитического расщепления ТГ необходима для нормального функционирования митохондрий и OXPHOS. У мышей с дефицитом ATGL дефектны активации PPARα и OXPHOS могут быть восстановлены путем введения агонистов PPARα. ATGL, липаза триглицеридов жировой ткани; CD36, кластер дифференцировки 36; DG, диацилглицерид; FA, жирная кислота; FATP, белок-транспортер жирных кислот; LPL, липопротеинлипаза; OXPHOS, окислительное фосфорилирование; PPARα/δ, рецептор α/δ, активируемый пролифератором пероксисом; RA, ретиноевая кислота; RXR, ретиноидный Х-рецептор; ТГ, триацилглицерид.
Заболевания NLSDM или NLSDI человека, обусловленные дефицитом ATGL или CGI-58, соответственно, также могут приводить к ухудшению PPARα-сигнализации и дефектному OXPHOS. Хотя это предположение не подтверждено экспериментально, оно вытекает из того факта, что у пациентов с NLSDM также развивается системное накопление ТГ и кардиомиопатия. У многих пациентов это состояние приводит к летальному исходу, если они не подвергаются трансплантации сердца (Hirano et al., 2008). Важно отметить, что, по крайней мере, у мышей, митохондриальный дефект может быть предотвращен применением активаторов PPARα, таких как Wy16453 или фенофибрат (Haemmerle et al., 2011). Лечение мышей с дефицитом ATGL приводит к восстановлению нормальной PPARα-сигнализации, исчезновению стеатоза сердца и улучшению функционирования митохондрий и OXPHOS, а также к увеличению продолжительности жизни. В настоящее время неизвестно, окажется ли фармакологическая активация PPARα также эффективной для пациентов с NLSDM, но данная стратегия лечения представляется многообещающей.
В дополнение к фундаментальной роли ATGL в передаче сигналов PPARα, фермент также может влиять на функцию PPARγ. Фестучча и др. (Festuccia et al., 2006) показали, что розиглитазон-опосредованная активация PPARγ и накопление липидов связаны с повышенным липолизом в белых адипоцитах крыс, а также что повышенный липолиз был обусловлен индукцией ATGL и MGL. Хотя кажется нелогичным, что липолиз индуцируется во время повышенного синтеза ТГ, вполне возможно, что этот этап необходим для стимулирования PPARγ-активируемой экспрессии липогенных генов. Более того, снижение экспрессии генов-мишеней PPARγ в белых адипоцитах при дефиците HSL (Shen et al., 2011, Zimmermann et al., 2003) также указывает на то, что липолиз участвует в передаче сигналов PPARγ.
Липолитические ЖК и передача сигналов инсулина
Хорошо известно, что концентрации ЖК как в плазме, так и в клетках положительно коррелируют с повышенной инсулинорезистентностью (Boden and Shulman, 2002). Обсуждается несколько механизмов данного феномена. Повышенные клеточные концентрации неэтерифицированных ЖК, особенно пальмитата, могут стимулировать синтез липотоксичных липидов, таких как церамиды, которые нарушают нормальную инсулиновую сигнализацию (Summers, 2010). Кроме того, ЖК могут прямо или косвенно – путем повышения выработки активных форм кислорода – активировать редокс-чувствительные серинкиназы, которые, в свою очередь, инактивируют ответ на инсулин (Vallerie and Hotamisligil, 2010). Тем не менее, не все виды ЖК, по-видимому, оказывают одинаковое ингибирующее действие на инсулиновую сигнализацию. В то время как пальмитат подавляет ответ на инсулин, пальмитолеат фактически усиливает сигналы гормона в печени и мышцах (Cao et al., 2008). В основном пальмитолеат образуется в результате синтеза de novo в жировой ткани. Его влияние на инсулиновую сигнализацию в печени и мышцах позволяет предположить, что эта ЖК является липокином с эндокринной функцией. Кроме того, возможно, что печеночный пальмитолеат также паракринным образом способствует сенсибилизации к инсулину. Вопрос о вкладе липолиза в образование пальмитолеата или других ЖК, оказывающих последующее влияние на передачу сигналов инсулина, требует дополнительных исследований. Мыши с дефицитом ATGL имеют низкие концентрации ЖК в плазме крови и обладают высокой чувствительностью к инсулину, что свидетельствует о защитной роли снижения интенсивности липолиза и низких уровней ЖК. Остается неясным, влияет ли низкий уровень ЖК в плазме крови у мышей с дефицитом HSL также на чувствительность к инсулину (Mulder et al., 2003, Park et al., 2005, Voshol et al., 2003).
Липолитические ДГ вряд ли влияют на передачу сигналов PKC
Потенциал ДГ в качестве вторых мессенджеров был обнаружен примерно 50 лет назад. Тогда исследователи поняли, что ДГ влияют на многие метаболические и митогенные активности посредством активации протеинкиназ-C (PKC). Метаболическая регуляция включает подавление инсулиновой сигнализации посредством фосфорилирования субстрата рецептора инсулина-1, что приводит к инсулинорезистентности в мышцах и печени (Samuel et al., 2010). Только один тип стереоизомеров ДГ, 1,2-диацил-sn-глицериды (1,2-ДГ), способен активировать PKC, тогда как 1,3-диацил-sn-глицериды (1,3-ДГ) и 2,3-диацил-sn-глицериды (2,3-ДГ), лишены этой биологической активности (Boni и Rando, 1985). 1,2-ДГ активируют традиционные и нестандартные изоформы PKC после привлечения ферментов к плазматической мембране белками RACK (Receptor of Activated C Kinase) (Turban and Hajduch, 2011). Соответственно, для активации PKC ДГ требуются как стереоспецифичные, так и зависящие от местоположения предварительные условия. Существуют три потенциальных источника 1,2-ДГ (рис. 3). Классические сигнальные 1,2-ДГ синтезируются путем гидролиза, опосредованного фосфолипазой C (PLC), фосфатидилинозитол-4,5-фосфата в плазматической мембране. Позвоночные имеют 13 изоформ PLC, сгруппированных в 6 изотипов. Оба продукта данной ферментативной реакции, 1,2-ДГ и инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3), являются сильными вторичными мессенджерами. В то время как 1,2-ДГ остаются связанными с плазматической мембраной, IP3 диссоциирует и индуцирует высвобождение Ca2+ из ЭР, что в тандеме с 1,2-ДГ необходимо для активации традиционных PKC.
Липидные интермедиаты, участвующие в клеточной сигнализации, образуются в результате анаболических и катаболических реакций в различных клеточных компартментах. 1,2-ДГ, лиганды традиционных и нестандартных PKC, образуются на плазматической мембране в результате PLC-опосредованной деградации PIP2. Эта реакция также генерирует IP3, сигнальную молекулу, которая приводит к оттоку Ca2+ из ЭР. Продуцирование 1,2-ДГ de novo в ЭР также может способствовать активации PKC. ЖК являются лигандами для ядерных рецепторов и образуются в результате синтеза de novo или гидролиза нейтральных липидов или фосфолипидов. 2-AG является важным МГ, участвующим в передаче сигналов эндоканнабиноидов. Он образуется в результате гидролиза фосфолипидов, связанных с мембраной, с помощью PLC и последующего гидролиза ДГ с помощью DAGL. Вклад гидролиза ТГ липазами ATGL и HSL в концентрацию 2-AG в клетках неизвестен. Сигнал 2-AG инактивируется MGL. AGPAT, ацетил-CoA-ацилглицерол-3-фосфатацилтрансфераза; 2-AG, 2-арахидоноилглицерин; ATGL, липаза жировых триглицеридов; DAGL, диацилглицероллипаза; DG, диацилглицерид; 1,2-DG, 1,2-диацил-sn-глицерид, DGAT, ацетил-CoA:диацилглицерол-ацилтрансфераза; FA - жирная кислота; G - глицерин; G3P, глицерин-3-фосфат; GPAT, глицерин-3-фосфатацилтрансфераза; HSL, гормоночувствительная липаза; IP3, инозитол-1,4,5-трисфосфат; LPA, лизофосфатидная кислота; MG, моноацилглицерин; MGL, моноглицеридлипаза; PA, фосфатидная кислота; PAPase, фосфогидролаза PA; PIP2, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат; PKC, протеинкиназа C; PLC, фосфолипаза C; TG, триацилглицерид.
Хотя PLC генерируют «правильный» стереоизомер (1,2-ДГ) в «правильном» местоположении клетки для активации PKC, остается спорным, способствуют ли также другие клеточные источники выработке сигнальных 1,2-ДГ. Синтез de novo посредством двойного ацилирования sn-глицерол-3-фосфата ацетил-CoA-глицерол-3-фосфатацилтрансферазами (GPATs) и ацетил-CoA-ацилглицерол-3-фосфатацилтрансферазами (AGPATs) и последующего дефосфорилирования фосфатидной кислоты специализированными фосфогидролазами (PAPases) также приводит к образованию 1,2-ДГ (рис. 3). Однако этот путь синтеза ДГ ограничен мембранами ЭР. Соответственно, модель, предполагающая активацию PKC ЭР-ассоциированными 1,2-ДГ, должна рассматривать локализацию PKC в ЭР или местах контакта между плазматической мембраной и мембраной ЭР.
Третий потенциальный источник ДГ – липолиз ЛК-ассоциированных ТГ посредством ATGL (рис. 3). О стереоспецифичности ATGL не сообщалось, однако наши неопубликованные данные показали, что фермент предпочтительно гидролизует сложноэфирные связи sn-1 и sn-2, но не сложные эфиры sn-3. Это указывает на то, что ATGL генерирует 1,3-ДГ и 2,3-ДГ, но не 1,2-ДГ. Последующие стадии гидролиза 1,3-ДГ и 2,3-ДГ осуществляются с помощью HSL, причем последняя имеет стереоспецифичность к гидролизу в положении sn-3 ДГ (Rodriguez et al., 2010). В ТГ HSL предпочтительно гидролизует сложноэфирные связи sn-1(3) (Fredrikson and Belfrage, 1983). Следовательно, ни ATGL, ни HSL не генерируют 1,2-ДГ в ЛК. Кроме того, неясно, способны ли ассоциированные с ЛК ДГ высвобождаться из них для участия в рекрутировании и активации PKC на плазматической мембране. Исходя из этих сведений, представляется маловероятным, что липолитически генерируемые ДГ действуют как сигнальные медиаторы.
В своем обзоре Шульман и коллеги (Samuel et al., 2010) обобщили многочисленные исследования на животных и людях. В работе приведены доказательства того, что концентрации ДГ в клетках служат индикаторами развития индуцированной липидами инсулинорезистентности при диабете 2 типа, липодистрофии и других состояниях. В соответствии с этой гипотезой, мыши, лишенные ДГ-киназы-δ (основного фермента, инактивирующего ДГ-сигнализацию), имеют повышенные уровни ДГ и резистентность к инсулину (Chibalin et al., 2008). Однако, учитывая структурную сложность типов ДГ и их локализацию в различных клеточных компартментах, наличие глобальной корреляции между общими концентрациями ДГ в клетках и инсулинорезистентностью представляется маловероятным. Это подтверждается исследованиями, в которых повышенные концентрации общих клеточных ДГ в моделях мутантных мышей оказались не связаны с инсулинорезистентностью. Так, мыши с дефицитом HSL накапливают большое количество ДГ в жировой и многих неадипозных тканях в силу дефектов катаболизма ДГ. Тем не менее, большинство исследователей сходятся во мнении, что это не приводит к гиперактивации PKC или существенным нарушением ответов на инсулин (Mulder et al., 2003, Park et al., 2005, Voshol et al., 2003). Аналогичным образом, подавление экспрессии CGI-58 в печени приводит к повышению уровня ДГ. При этом, толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину остаются в норме (при стандартной диете) либо повышаются (при диете с высоким содержанием жиров) (Brown et al., 2010).
Суммируя все вышесказанное, определение специфических концентраций 1,2-ДГ в плазматической мембране может служить более надежным маркером индуцированной липидами, PKC-опосредованной инсулинорезистентности, нежели общие концентрации ДГ в клетках.
МГ-сигнализация и липолиз
Сигнальный потенциал МГ был признан с обнаружением того, что полученный из фосфолипидов МГ 2-AG активирует каннабиноидные рецепторы (CBR), тем самым регулируя потребление пищи, метаболизм липидов и энергетический гомеостаз. Эндоканнабиноидная система (ECS) включает группу нейромодулирующих липидов (эндоканнабиноидов, ECs), два рецептора, сопряженные с G-белком (CBR1 и CBR2), и ферменты, участвующие в синтезе и деградации ECs (Di Marzo, 2009). Наиболее охарактеризованными ECs являются N-арахидоноилэтаноламин (AEA, анандамид) и 2-AG. Их биологический эффект имитируется Δ9-тетрагидроканнабинолом (THC), основным психоактивным компонентом марихуаны. ECS регулирует широкий спектр физиологических процессов, включая двигательные функции, боль, аппетит, когнитивные способности, эмоциональное поведение и иммунитет. В нервной системе 2-AG действует как ретроградный мессенджер, ингибируя высвобождение пресинаптических нейромедиаторов (Alger and Kim, 2011). Он вырабатывается постсинаптически и проникает через синаптическую щель, стимулируя пресинаптический рецептор CBR1. Впоследствии 2-AG попадает в пресинаптические окончания и инактивируется гидролизом MGL с образованием глицерина и арахидоновой кислоты. Активность ECS проявляется в нейронах и некоторых не-нейрональных клетках, таких как иммунные клетки, гепатоциты и адипоциты. Лечение пациентов с ожирением антагонистом CBR1 римонабантом (Christopoulou and Kiortsis, 2011), а также исследования на животных моделях, лишенных CBR1, показали, что блокада ECS снижает потребление пищи и липогенез наряду с ростом энергозатрат. Напротив, аномально высокая активность ECS оказывает орексигенный эффект в ЦНС и снижает расход энергии, способствуя отложению липидов в периферических тканях, таких как печень и бурые адипоциты (Cota, 2008). В силу этих биологических эффектов активность ECS была связана с патогенезом метаболических заболеваний. Для пациентов с ожирением может быть характерна гиперактивность ECS, что стимулирует аппетит и способствует отложению липидов (Perkins and Davis, 2008).
Обычно предполагается, что 2-AG-сигнализация запускается в результате деградации глицерофосфолипидов, содержащих арахидоновую кислоту в положении sn-2 (рис. 3). Различные изоформы PLC генерируют 1,2-ДГ (см. выше), которые впоследствии гидролизуются ДГ-липазой (DAGL) до 2-AG. Неясно, участвует ли HSL также в гидролизе ассоциированных с плазматической мембраной 1,2-ДГ с образованием 2-AG. Современные данные свидетельствуют о том, что по меньшей мере две изоформы DAGL (DAGLα и DAGLβ) встречаются в головном мозге и печени (Bisogno et al., 2003). Мыши, лишенные DAGLα, демонстрируют существенное снижение уровней 2-AG в головном и спинном мозге, тогда как DAGLβ, по-видимому, более важна в периферических тканях, например, печени (Gao et al., 2010). Неизвестно, способствует ли также катаболизм содержащих арахидоновую кислоту ТГ в ЛК посредством ATGL и HSL накоплению в клетке 2-AG и арахидоновой кислоты.
Исследования с использованием специфичного низкомолекулярного ингибитора MGL (JZL184) и мышей с нокаутом MGL предоставили убедительные доказательства того, что MGL является основным ферментом, гидролизующим 2-AG и другие МГ, этерифицированные длинноцепочечными ЖК (Chanda et al., 2010, Schlosburg et al., 2010, Taschler et др., 2011). Животные, у которых отсутствует MGL, а также мыши, получавшие JZL184, демонстрируют аномально высокие количества различных типов МГ в головном мозге и периферических тканях. В головном мозге недостаточная активность MGL приводит к более чем 20-кратному увеличению содержания 2-AG. Это позволяет предположить, что дефицит MGL может привести к гиперактивации ECS. Действительно, введение JZL184 вызывало каннабимиметические эффекты у мышей, включая обезболивание, гипотермию и гипомоторику (Long et al., 2009). Однако генетическая абляция MGL у мышей не приводила к гиперактивности ECS или какому-либо очевидному фенотипу. Это неожиданное наблюдение было объяснено десенсибилизацией CBR1 в мозге, приводящей к функциональному антагонизму, и подчеркнуло важную роль 2-AG как ретроградного нейротрансмиттера (Chanda et al., 2010, Schlosburg et al., 2010). Очевидно, что повышенные концентрации 2-AG в мозге запускают контррегуляторные механизмы, аналогичные тем, которые наблюдаются при хроническом введении животным агонистов CBR (Lichtman and Martin, 2005).
Хотя дефицит MGL у мышей не вызывает каннабимиметических эффектов, он существенно влияет на липолиз и метаболизм в жировой и неадипозных тканях (Taschler et al., 2011). Дефицит MGL приводит к накоплению МГ и снижению уровней циркулирующих ТГ и глицерина у животных натощак. Неожиданно и в отличие от предполагаемой роли ECS в метаболических заболеваниях, связанных с ожирением, мыши с нокаутом MGL на высокожировой диете демонстрируют повышение чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе. Причина этого явления может оказаться комплексной, учитывая, что дефицит MGL связан с десенсибилизацией CBR. Исследования на мышах, лишенных MGL, особенно в головном мозге или периферических тканях, должны помочь определить, вызвано ли ослабление инсулинорезистентности эффектами в ЦНС либо же в других органах.
Липолиз в клеточном цикле, патогенезе рака и кахексии: все дело в липидной сигнализации?
Первое наблюдение, указывающее на то, что липолиз связан с корректным прохождением клеточного цикла, было получено на дрожжах S. cerevisiae. Дрожжи экспрессируют три ТГ-липазы семейства с доменом пататина, называемые Tgl3-5 (Czabany et al., 2007). Tgl4 является функциональным ортологом ATGL млекопитающих (Kurat et al., 2006). Делеция Tgl3 и Tgl4 ликвидирует практически всю клеточную активность ТГ-липазы и вызывает заметную задержку вступления в клеточный цикл истощенных клеток при возобновлении питания (Kurat et al., 2009). Tgl4 активируется посредством фосфорилирования циклин-зависимой киназой Cdk1/Cdc28 (аналог Cdc2 млекопитающих). Одновременно Cdk1/Cdc28 ингибирует липогенез путем фосфорилирования фосфогидролазы фосфатидной кислоты (Pah1). Это говорит о том, что уровни ТГ колеблются на протяжении клеточного цикла для депонирования синтезированных de novo ЖК в ТГ, либо, наоборот, для поставления ЖК во время фаз повышенной потребности. Фосфорилирование и активация Tgl4 происходят при переходе G1/S клеточного цикла, когда происходит почкование дрожжей и требуется повышенное количество мембранных липидов. Фосфорилирование и инактивация Pah1 происходят при переходе G2/M, указывая на то, что в процессе клеточного цикла существует период, на протяжении которого начальная стадия липогенеза и липолиз могут протекать параллельно. Это осуществимо, поскольку обе активности ограничены разными органеллами, а именно ЭР и ЛК соответственно. Специфические checkpoint-белки, которые регулируют прогрессирование клеточного цикла в ответ на липолиз, в настоящее время неизвестны. Некоторые данные показывают, что синтез фосфатидилинозитола (PI), предшественника сигнальных молекул, регулирующих клеточный цикл у дрожжей (например, IP3 и инозитол-содержащих церамидов), сильно зависит от интактного липолиза (Gaspar et al., 2011). Таким образом, липолиз ТГ, регулируемый клеточным циклом, может продуцировать критически важные предшественники сигнальных молекул, контролирующих клеточное деление.
Интересное результаты, продемонстрировавшие, что MGL обостряет онкогенные свойства раковых клеток млекопитающих, были получены в работе (Nomura et al., 2010). Авторы показали, что сверхэкспрессия либо подавление активности MGL повышали или снижали, соответственно, пролиферацию раковых клеток. Также было установлено, что MGL интенсивно экспрессируется в клеточных линиях агрессивных опухолей или первичных опухолях. Исследование также доказало, что MGL влияет на пролиферацию опухоли за счет метаболических эффектов, но не за счет CBR-зависимых механизмов. Недостаток MGL приводил к снижению концентрации неэтерифицированных ЖК в клетках. Пролиферация опухолевых клеток в ответ на нокдаун MGL не усиливалась после добавления экзогенных неэтерифицированных ЖК. Аналогичный эффект наблюдали и у мышей, содержавшихся на высокожировой диете. Это привело к выводу, что MGL влияет на концентрацию синтезируемых из ЖК онкогенных липидных метаболитов, таких как LPA и PGE2. Хотя задействованные в данном случае механизмы липидной сигнализации требуют дальнейшего изучения, полученные результаты четко указывают на роль MGL как перспективной мишени в терапии онкологических заболеваний.
Липолитическая сигнализация также может быть вовлечена в патогенез ассоциированной с раком кахексии (САС). В недавнем исследовании Дас и соавт. (Das et al., 2011) продемонстрировали, что мыши с дефицитом ATGL защищены от вызываемой опухолью потери жировой ткани и скелетных мышц. Аналогичный эффект, хотя и в меньшей степени, также наблюдался у мышей с дефицитом HSL. Мыши с дефицитом ATGL сохраняли нормальные массу тела и состав тканей, несмотря на возрастание концентраций циркулирующих факторов, индуцирующих липолиз, протеолиз мышц и апоптоз (таких, как TNFα, интерлейкин-6 и цинк-α-гликопротеин 1). Это приводит к предположению, что липолиз интегрирован в сеть передачи сигналов, которая в конечном итоге приводит к потере жировой ткани и мышц. Данная точка зрения также согласуется с наблюдением, что активность липолитических ферментов, продуцирование ЖК и глицерина повышаются в жировой ткани онкобольных с кахексией (Agustsson et al., 2007, Das et al., 2011, Rydén et al., 2008). Природа задействованных в данном случае путей липолитической сигнализации в настоящее время неизвестна. Также неясно, генерируется ли сигнал липолиза лишь в определенной ткани (к примеру, жировой), способствуя истощению эндокринным путем, или же кахексия вызывает автономный липолиз во всех поражаемых тканях. Хотя основополагающий механизм данных процессов еще не определен, полученные результаты указывают на то, что ингибирование липолиза может способствовать предотвращению кахексии у пациентов с онкологическими или другими хроническими заболеваниями.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Недавние открытия ряда ферментов и регуляторных факторов привели к пересмотру нашего представления о липолизе. Сложность этого процесса и механизмы его регуляции до сих пор поняты лишь частично. Кроме того, мы только начинаем рассмотрение роли продуктов и интермедиатов липолиза в клеточной сигнализации. Для будущих исследований важно: 1) определить биохимические факторы и процессы, которые координированно регулируют липолитическую систему в ответ на гормональные активаторы и ингибиторы; 2) установить физиологическую функцию липолиза во многих нежировых тканях и тканеспецифические различия в липолитических механизмах; и 3) охарактеризовать липолитическую сигнализацию и молекулярные механизмы ее воздействия на транскрипцию генов, клеточный цикл и пролиферацию клеток. Примеры липаз, влияющих на пролиферацию опухоли или ассоциированную с раком кахексию, подчеркивают потенциальную важность липолиза при заболеваниях человека.
БЛАГОДАРНОСТИ И ФИНАНСИРОВАНИЕ
Данная работа была поддержана грантами P20602, P18434, P21296, F30 SFB LIPOTOX, Doktoratskollegs W901 и W1226 и премией Витгенштейна Z136; финансирование Австрийского научного фонда. Финансирование также было предоставлено грантом «GOLD: Genomics Of Lipid-associated Disorders», который является частью австрийского проекта геномных исследований «GEN-AU: Genome Research in Austria», финансируемого Министерством науки и исследований Австрии и FFG. Дополнительная поддержка была получена от грантов Европейской комиссии № 202272 (LipidomicNet), города Грац и провинции Штирия. Мы благодарим доктора Эллен Зехнер, магистра Кэролайн Шобер-Троммлер и доктора Тарека Мустафу за внимательное и критическое прочтение рукописи.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Доступен: https://docs.google.com/document/d/1iCG6h3d_NiE5U9W5siZ7OaK2sQtJOX6B/edit?usp=share_link&ouid=116045022954959817060&rtpof=true&sd=true